"Leer" el ADN para vencer al cáncer

Uno de los principales retos de la medicina es adaptar el tratamiento al perfil del paciente y su enfermedad, es decir, dar el fármaco adecuado en su dosis justa. En Oncología, los avances ocurridos en las últimas décadas han permitido desarrollar terapias con menos efectos secundarios y más eficaces. Ahora se persigue seleccionar el medicamento en función de las características de la persona y de su tumor y para ello se están estudiando cientos de mutaciones genéticas que son las que definen el proceso tumoral y su evolución. Algunas de estas investigaciones, recogidas hoy en la revista Science Translational Medicine, afinan cómo debe ser esa fotografía del genoma para vencer la batalla final contra el cáncer.

"Los análisis del genoma del cáncer probablemente tendrán una utilidad para médicos y pacientes... No podemos tener un planteamiento médico sin uno genómico", así de claro se manifestaba en una teleconferencia Victor E. Velculescu, codirector del Programa de Biología del Cáncer en la Universidad Johns Hopkins y autor de uno de los estudios publicados.

En su investigación -la mayor realizada en este sentido-, secuenciaron el genoma de tumores de 815 pacientes y lo compararon con el de tejido sano de cada uno de ellos. Se trataba dever qué mutaciones genéticas eran importantes para el desarrollo del cáncer y cuáles no. Lo que el grupo de Velculescu comprobó fue que es imprescindible hacer ese análisis comparativo porque, de lo contrario, se producirían falsos positivos, es decir, se identificarían alteraciones genéticas que se vincularían al tumor cuando en realidad están presentes en el ADN de las células sanas.

"Cada vez más, hospitales y compañías están empezando a secuenciar los tumores de los pacientes en un intento de personalizar la terapia. Sin embargo, muchos no analizan el tejido normal de la persona para filtrar aquellos cambios [en el ADN] no relacionados con el cáncer y no comprenden realmente lo que está ocurriendo en el tumor", explica este oncólogo.

"El tumor acumula cientos de mutaciones y no sabemos si tienen un papel protagonista o no. Además, en nuestro genoma constitucional, hay miles de cambios, muchos de ellos inocuos y, de hecho, son los que nos hacen un ser único. Comparando estos dos genomas, podremos clasificar algunas alteraciones como ruido de fondo, otras como constitucionales y el resto como importantes, es decir, separar el grano de la paja, algo muy relevante ya que, gracias al desarrollo tecnológico, hay millones de datos y nos cuesta interpretarlos", explica Conxi Lázaro, del Programa de Cáncer Hereditario del Instituto Catalán de Oncología (ICO) y experta en mutaciones y cáncer.

Este estudio muestra la ineficiencia actual en este campo pues, como explica José Antonio López Martín, oncólogo y responsable de la Unidad de Ensayos Clínicos en Fase Temprana, Sarcoma y Melanoma del Hospital 12 de Octubre, cuando se hacen este tipo de análisis del genoma del cáncer, se realizan en el contexto de un ensayo clínico en el que se toma "material de archivo, de otros estudios, para reanalizarlo y además vamos gen a gen y lo que están planteando estos investigadores es que los estudios deben ser multigénicos".

La secuenciación de los genomas genera una gran cantidad de información que, además de su coste -cada día más barato- supone un trabajo importante a la hora de realizar su interpretación. "Este trabajo lo tendrá que realizar equipos multidisciplinares que emitan un informe al clínico fácilmente interpretable", señala Lázaro.

En evolución

Pero no sólo hay que tener en cuenta el análisis comparativo para filtrar aquellas mutaciones vinculadas con el cáncer, sino que también es necesario saber cuáles de estos cambios aparecen antes y cuáles después para conocer su implicación en el desarrollo del tumor, en la aparición de resistencias a las terapias y en su capacidad de expansión a otros lugares del cuerpo. Esta es la conclusión de otro trabajo realizado por el grupo de Nicholas McGranahan, del Instituto de Investigación Oncológica de Londres, en el que se ha analizado el genoma de 2.500 pacientes con nueve tipos de tumores distintos.

"Uno de los principales retos de la medicina de precisión es descifrar qué mutaciones son eventos precoces, clonales, o cuáles tardías, o episodios subclonales. Estos últimos son menos robustos como dianas terapéuticas debido a su heterogénea naturaleza, porque están presentes en algunas células cancerosas, pero no en otras. Nuestra investigación ofrece un censo del estatus de mutaciones conductoras [aquellas que participan activamente en el desarrollo del tumor]", explica a EL MUNDO McGranahan.

Como apunta, Gloria Ribas, investigadora Miguel Servet del Servicio de Oncología en el Instituto de Investigación Sanitaria INCLIVA, "un tumor no está formado por células idénticas mutadas en el mismo sitio. Hay alteraciones que aparecen antes y otras que se van adquiriendo después porque el tumor se adapta a lo que está sucediendo".

Además del catálogo de este tipo de mutaciones, el trabajo inglés aventura que, a medida que evoluciona el tumor, las mutaciones también lo hacen por lo que, en un futuro, habrá que tener en la mano el análisis genómico del tumor en varias etapas para poder ir seleccionando las terapias en aquellos pacientes con recaídas o metástasis.

"Dependiendo del tipo de tumor, algunos adquieren mutaciones en genes conductores que son los que tienen importancia porque son en los que nos basamos para hacer un tratamiento más individualizado. Lo importante es que estas alteraciones pueden aparecer en cualquier momento. También ven [McGranahan y su equipo] que ese incremento de nuevas metástasis no es uniforme en el tumor sino que hay un porcentaje de células que van a ser portadoras de estos subclones", aclara Javier Benítez, director del Programa de Genética del Cáncer Humano del Centro Nacional de Investigaciones Oncológica (CNIO).

Este investigador apunta que los dos trabajos publicados ahora generan conceptos que empiezan a emerger pero que requieren de muchos más estudios y con mayor seguimiento del paciente. "Ahora mismo hacemos un control genético en un momento puntual pero, según estos y otros trabajos, esto genera muchos interrogantes", señala Benítez.

FUENTE: El Mundo