Un tratamiento experimental demuestra su eficacia en el tumor cerebral más común

El glioblastoma multiforme se corresponde con uno de los tumores más prevalentes y mortales del cerebro. De hecho, la supervivencia media asociada a este tipo de tumor no supera, aun a día de hoy, los 15 meses. Y es que se trata de un tumor que se expande muy rápidamente por el cerebro. Sin embargo, y según muestra un estudio dirigido por investigadores del Instituto Salk de Estudios Biológicos en La Jolla (EE.UU.), el mecanismo que facilita esta rápida proliferación del tumor –la sobreexpresión incontrolada del factor nuclear kB (NF-kB)– podría asimismo utilizarse para tratar de manera efectiva este tipo de cáncer.

Como recuerda Inder Verma, director de esta investigación publicada en la revista «Science Advances», «el glioblastoma multiforme es un tipo de cáncer en el que no se ha logrado ninguna mejoría terapéutica en los últimos años. De hecho, y aunque con cirugía logremos extirpar el 99,99% de la masa tumoral, el 0,01% restante es capaz de crecer hasta convertirse nuevamente en un tumor».

Bloqueo de NF-Kb

En el estudio, los investigadores analizaron el papel que juega NF-kB, factor de transcripción que regula la expresión de distintos genes contenidos en nuestro ADN, en la proliferación del glioblastoma multiforme.

Para ello, los autores emplearon un modelo animal –ratón– con glioblastoma, al que bien administraron proteína IkBaM para inhibir la actividad de NF-Kb, bien eliminaron la enzima responsable del incremento de actividad de NF-Kb. En ambos casos se observó una disminución del crecimiento del tumor, lo que resultó en una prolongación de la supervivencia de los ratones.

Sea como fuere, y si bien ambos experimentos constataron el papel primordial que juega NF-kB en la proliferación de este tipo de cáncer, su aplicación en seres humanos resulta, simplemente, inviable.

Como explica Dinorah Friedmann-Morvinski, co-autora de la investigación, «nuestros experimentos confirmaron la necesidad de NF-kB para la proliferación de las células tumorales. Pero, asimismo, también hemos encontrado la manera de tratar el tumor para aumentar la esperanza de vida».

Terapias génicas y farmacológicas

Aun extirpado mediante cirugía, el glioblastoma multiforme vuelve a reproducirse rápidamente en el cerebro. Y la razón para este crecimiento viene explicada por la actividad del propio tumor, que como apunta Inder Verma, «es capaz de manipular su microentorno, esto es, los tejidos cercanos, para facilitar la proliferación de las células tumorales».

Así, y en una segunda fase del estudio, los autores evaluaron cómo tratar el tumor no mediante una terapia génica, sino con la administración de fármacos dirigidos a cambiar su microentorno. Concretamente, administraron a los ratones el péptido NBD, péptido con una elevada capacidad de penetración en las células tumorales del glioblastoma y que inhibe la actividad de NF-kB cuando es activado por las citocinas. Y gracias a la administración de NBD, los autores lograron duplicar el tiempo de supervivencia de los ratones afectados por el tumor.

Como destaca Inder Verma, «el tratamiento con NBD supuso aumentar la supervivencia de uno a tres meses. Y este es un notable incremento de la supervivencia, sobre todo cuando tenemos en cuenta que la vida media de un ratón es de solo dos años».

El problema es que el péptido NBD es altamente tóxico, muy especialmente para el hígado. Además, el bloqueo total de NF-kB también puede tener efectos nocivos en el organismo, pues el factor también regula otros mecanismos implicados en la actividad cerebral.

Como concluye Inder Verma, «el objetivo final es bloquear NF-kB, pero dado que regula la actividad de, cuando menos, 100 genes, debemos centrarnos en aquellos genes que tienen un papel directo en el crecimiento del tumor. Debemos buscar tratamientos más selectivos».

Así, y a modo de ejemplo, los autores centraron su investigación en el gen ‘Timp1’, igualmente regulado por NF-kB y que, como muestran numerosos estudios previos, también está implicado en el cáncer de pulmón. Y de acuerdo con los resultados, los tratamientos específicamente dirigidos al gen ‘Timp1’ conllevaron una ralentización del crecimiento del glioblastoma en los ratones y un aumento de su supervivencia de varios meses.

FUENTE: ABC Salud

El CNIO halla una posible nueva diana farmacológica para actuar sobre uno de los más importantes, y elusivos, oncogenes

El oncogén MYC interviene en muchos tipos de cáncer, algunos de ellos muy agresivos; los investigadores sospechan que controlar su actividad podría abrir vías a nuevos tratamientos. Pero MYC es un oncogén especialmente complejo, que hasta ahora se ha resistido a la manipulación terapéutica. Investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han logrado ahora identificar una proteína indispensable para que MYC produzca cáncer en modelos de ratón, y creen que podría ser una nueva diana para futuros fármacos antitumorales. El trabajo, que se publica hoy en Nature Communications, emplea técnicas de análisis masivos de datos para estudiar el comportamiento de MYC en redes formadas por centenares de genes.

MYC es una de las principales proteínas que regulan la expresión génica en las células. La mayoría de este tipo de proteínas actúan sobre menos del 1% de los genes del genoma, pero MYC regula entre 2.000 y 3.000 genes, lo que supone hasta el 15% de los genes en todo el genoma. Así pues, MYC interviene en una plétora de funciones celulares: crecimiento celular, proliferación, diferenciación y apoptosis.

Como indica Paco Real, jefe del Grupo de Carcinogénesis Epitelial del CNIO, y uno de los autores del trabajo, “MYC es realmente un controlador general de la actividad de la célula; es uno de los pocos genes que, si lo eliminas, hace inviable a la célula”.

Se sabe que, cuando está desregulado, MYC promueve la formación de múltiples tipos de cáncer —páncreas, ovario, colon, linfomas, entre otros—. El gen MYC está alterado en más de la mitad de los cánceres humanos, y a menudo se lo asocia a tumores muy agresivos.

Por eso muchos grupos buscan hace tiempo una manera de actuar sobre MYC, con la idea de que inhibirlo constituya una nueva vía para combatir el cáncer. Sin embargo, la complejidad de su funcionamiento hacen de este oncogén un objetivo difícil.

El Grupo de Carcinogénesis Epitelial del CNIO recurrió a una estrategia de análisis masivo de datos. Trabajando con células cultivadas in vitro y con técnicas de bioinformática lograron identificar un gen, llamado BPTF, como posible gen importante en cáncer.

CUANDO SE INACTIVA BPTF LAS CÉLULAS NO CRECEN

Los investigadores también detectaron mutaciones en BPTF en cáncer de vejiga, y posteriormente demostraron que cuando se inactiva BPTF las células no pueden crecer. Eso sugirió una función relacionada con MYC.

Como explica Real, “vimos que cuando eliminábamos la función de BPTF resultaban afectados muchos genes que se sabe que dependen de MYC; ello nos hizo pensar que MYC necesita a BPTF para realizar su acción biológica”.

En efecto, en un modelo de ratón de cáncer de páncreas dependiente de MYC, el Grupo de Real, en colaboración con la Unidad de Citogenética Molecular del CNIO que dirige Juan Cruz Cigudosa, han demostrado que inhibir la acción de BPTF reduce la agresividad de los tumores.

BPTF emerge por tanto como un importante eslabón en la cadena de sucesos moleculares que permiten la acción de MYC. Dado que, según muestra este trabajo, bloqueando BPTF las células tumorales no proliferan o lo hacen mucho menos, los autores consideran que este gen podría ser una nueva diana para tratar numerosos tipos de cáncer. 

“Proponemos que un abordaje valioso para tratar los tumores dependientes de MYC es usar pequeñas moléculas que interrumpan la interacción entre MYC y BPTF”, escriben Laia Richart, primera firmante del trabajo, y el resto de los autores en Nature Communications.

BUSCANDO EL ‘TALÓN DE AQUILES’ EN UN MAR DE DATOS

La estrategia seguida por los investigadores pasó por recopilar una enorme cantidad de datos (ir de pesca), de los que solo unos pocos serán relevantes. El objetivo último de este tipo de abordaje es identificar, de entre los centenares de alteraciones moleculares que se producen cuando se desarrolla un tumor, aquellas que representan un talón de Aquiles para las células cancerosas.

“A veces no sabes si lo que has pescado es zapato o trucha”, dice Real. Dilucidarlo —hallar la información relevante entre una maraña de datos de compleja interpretación— exige herramientas de análisis masivo, “intuición basada en la experiencia” y llevar a cabo experimentos bien dirigidos. Se trata de una estrategia “absolutamente necesaria” en la investigación actual, aunque para los investigadores supone un auténtico reto: “Durante años no estuvimos seguros de la relevancia de BPTF en cáncer humano”.

Los resultados que ahora se publican en Nature Communications han exigido unos siete años de trabajo. El estudio ha estado co-dirigido por Paco Real y Víctor J. Sánchez-Arévalo, que también forma parte del Grupo de Carcinogénesis Epitelial del CNIO.

FUENTE: CNIO

2015: Más pasos de gigante para vencer al cáncer

Estos son solo algunos ejemplos de la batalla que la ciencia libra contra el cáncer, seleccionados por EFEsalud, y en muchos de ellos participan grupos de investigación españoles:

Inmunoterapia

Activar o quitar los frenos del sistema inmunológico para que combata a las células cancerígenas ya es una realidad en cánceres como el melanoma o los de la sangre. Pero cada año la precisión en los tratamientos es mayor y, sobre todo, intentan llegar a nuevos tipos tumorales.

Y este es el caso del cáncer de pulmón, que hasta ahora se resistía a la inmunoterapia. Este año se han aprobado ya fármacos inmunomoduladores (nivolumab y pembrolizumab) contra el tumor de pulmón no microcítico, en el subtipo no escamoso, que se da en 2 de cada 3 casos de uno de los cánceres más mortales y frecuentes.

Una terapia inmunológica que ha demostrado aumentar supervivencia en los pacientes que ya han recibido quimioterapia. Además, se está estudiando su efecto en primera línea en lugar de la quimioterapia al ser tratamientos muy prometedores con unos efectos tóxicos diferentes.

La inmunoterapia también se investiga como opción para otros cánceres como el gástrico, el de hígado o el de colon. En este último, “se están investigando múltiples moléculas como pembrolizumab, tremelimumab, nivolumab, ipilimumab, urelumab y otros muchas; y para alguna de ellas tal vez debamos seleccionar mejor a los pacientes tratados, posiblemente los que presentan inestabilidad de microsatélites”, explica Aitana Calvo, secretaria científica de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM).

Terapias dirigidas

Otra de las vías de investigación en auge es el hallazgo de nuevos anticuerpos monoclonales que se dirigen contra los antígenos o marcadores de la célula tumoral disminuyendo así el daño en las células sanas y los inhibidores de las vías de activación que inhiben la proliferación celular y permiten la muerte de las células dañadas impidiendo así que se multipliquen.

Así, este año se han presentado tres anticuerpos monoclonales en menos de un mes que han revolucionado el tratamiento contra el mieloma, un tipo de cáncer de médula ósea producido por una degeneración del ADN de las células plasmáticas para el que apenas había terapia farmacológica y que es prácticamente incurable.

También se han visto ensayos mes de diciembre en la reunión de la Sociedad Americana de Hematología (ASH por su siglas en inglés) relativos al inhibidor midostaurina, una esperanza contra la leucemia mieloide aguda, la más grave, después de una década sin nuevos fármacos, o el Estudio Green que prueba que el obinutuzumab combinado con quimioterapia que contribuye en la leucemia linfática crónica a eliminar gran parte de las células cancerosas.

Vacunas terapéuticas

Otras estrategias terapéuticas novedosas y prometedoras que se están investigando son las vacunas terapéuticas contra los antígenos tumorales, produciendo una respuesta inmune que permita reconocer y destruir las células tumorales, prevenir que el tumor vuelva a desarrollarse (gracias a la “memoria” del sistema inmune) o eliminar los restos de células tras otros tratamientos.

Otras áreas de investigación importantes serían los tratamientos con virus oncolíticos, que infectan preferentemente las células tumorales ya sea de forma natural o mediante modificaciones producidas en el laboratorio para que se dirijan contra antígenos específicos del tumor como el EGFR o el HER-2, multiplicándose en el interior de la célula tumoral y ocasionando su destrucción.

Terapia génica

Otro tipo de terapias que se encuentran todavía en fase de experimentación sería la terapia génica que trata de introducir material genético en células vivas mediante virus, liposomas o nanopartículas.

Mediante estos tratamientos se intenta destruir las células tumorales, impedir su crecimiento, intensificar la reacción inmunitaria del paciente al cáncer o hacerlas más sensibles a los efectos de otros tratamientos.

Se cultivan los llamados linfocitos T citotóxicos que han invadido el tumor de un paciente, se identifican los que tienen mayor actividad antitumoral en el laboratorio, se modifican si es preciso, se cultivan y se infunden de nuevo en el paciente. Este tipo de terapias se estudió primero en melanoma, pero actualmente se está investigando en todo tipo de tumores sólidos y hematológicos.

Diagnóstico

Encontrar nuevas vías de diagnóstico que faciliten la detección precoz del cáncer es otro de los objetivos de la ciencia. Y una de ellas es la biopsia líquida que a través de una extracción de sangre permite identificar mutaciones para aportar información sobre el pronóstico.

“Es una técnica mínimamente invasiva -apunta la doctora- que proporciona información sobre cómo evoluciona el tumor en el paciente, cómo se hace resistente a los distintos tratamientos, permitiendo además el diagnóstico precoz de la recidiva”.

“Actualmente existen muchos estudios en marcha sobre la biopsia líquida para cáncer de colon y de recto, mama y otros”, apunta Aitana Calvo, oncóloga en el Hospital Gregorio Marañón de Madrid.

Y, en este campo, este año ha destacado la técnica desarrollada por científicos del Vall d’Hebron Instituto de Oncología de Barcelona que, a través de una punción lumbar, analiza el ADN circulante en el líquido cefalorraquídeo lo que permite diagnosticar, pronosticar y afinar en el tratamiento de los tumores cerebrales sin necesidad de realizar una biopsia de tejido cerebral.

Clasificación genética

Actualmente existen distintos grupos nacionales e internacionales que están trabajando en la clasificación molecular de los distintos tipos de tumores como el cáncer colorrectal para conocer los subtipos según sus características genéticas, lo que permitiría abordarlo de forma personalizada como ya ocurre con el cáncer de mama.

“Cada vez somos más conscientes de que el cáncer de colon, el cáncer de pulmón o los distintos tipos de tumores no son una única enfermedad, sino distintas enfermedades más o menos agresivas y que responden de modo diferente a los distintos tratamientos”, señala la especialista.

Además, científicos del Consorcio Español del Genoma de la Leucemia Linfática Crónica (LLC), han establecido el catálogo genético de esta enfermedad que identifica 60 genes claves cuyas mutaciones provocan el desarrollo del tumor y, por primera vez, incluye también como causa de esta leucemia mutaciones en zonas del lado oscuro del genoma o ADN basura, una región que cada vez más, en contra de lo pensado hace años, se muestra útil para entender el genoma humano. Los resultados se publicaron en la revista Nature.

Metástasis

Otro de los hitos del 2015 en el campo de la investigación básica también cuenta con participación española. Un equipo integrado por investigadores del Centro Nacional de Investigación Oncológica (CNIO) de España, del Weill Cornell Medical College y del Memorial Sloan Kettering Cancer Center ha desvelado los mecanismos por los que los tumores eligen a qué ógano dirigen la metástasis y preparan el terreno.

El estudio, publicado en Nature, corrobora la existencia de los exosomas, una pieza clave en el proceso de la metástasis. Los investigadores recopilaron indicios de que los tumores lanzan millones de vesículas cargadas con proteínas y material genético, llamadas exosomas, que actúan como avanzadilla del tumor y cuya misión es conseguir que los órganos de destino estén preparados para acoger las células tumorales.

Así, los exosomas provocan en el órgano de destino la respuesta molecular necesaria -inflamación, vascularización… – para acoger las células tumorales. Cuando éstas llegan al órgano, el entorno es perfecto para proliferar.

FUENTE: EFE Salud