El oncogén MYC interviene en muchos
tipos de cáncer, algunos de ellos muy agresivos; los investigadores sospechan
que controlar su actividad podría abrir vías a nuevos tratamientos. Pero MYC es
un oncogén especialmente complejo, que hasta ahora se ha resistido a la
manipulación terapéutica. Investigadores del Centro Nacional de Investigaciones
Oncológicas (CNIO) han logrado ahora identificar una proteína indispensable
para que MYC produzca cáncer en modelos de ratón, y creen que podría ser una
nueva diana para futuros fármacos antitumorales. El trabajo, que se publica hoy
en Nature Communications, emplea técnicas de análisis masivos de datos para
estudiar el comportamiento de MYC en redes formadas por centenares de genes.
MYC es una de las principales
proteínas que regulan la expresión génica en las células. La mayoría de este
tipo de proteínas actúan sobre menos del 1% de los genes del genoma, pero MYC
regula entre 2.000 y 3.000 genes, lo que supone hasta el 15% de los genes en
todo el genoma. Así pues, MYC interviene en una plétora de funciones celulares:
crecimiento celular, proliferación, diferenciación y apoptosis.
Como indica Paco Real, jefe del
Grupo de Carcinogénesis Epitelial del CNIO, y uno de los autores del trabajo,
“MYC es realmente un controlador general de la actividad de la célula; es uno
de los pocos genes que, si lo eliminas, hace inviable a la célula”.
Se sabe que, cuando está
desregulado, MYC promueve la formación de múltiples tipos de cáncer —páncreas,
ovario, colon, linfomas, entre otros—. El gen MYC está alterado en más de la
mitad de los cánceres humanos, y a menudo se lo asocia a tumores muy agresivos.
Por eso muchos grupos buscan hace
tiempo una manera de actuar sobre MYC, con la idea de que inhibirlo constituya
una nueva vía para combatir el cáncer. Sin embargo, la complejidad de su
funcionamiento hacen de este oncogén un objetivo difícil.
El Grupo de Carcinogénesis Epitelial
del CNIO recurrió a una estrategia de análisis masivo de datos. Trabajando con
células cultivadas in vitro y con técnicas de bioinformática lograron
identificar un gen, llamado BPTF, como posible gen importante en cáncer.
CUANDO SE INACTIVA BPTF LAS CÉLULAS
NO CRECEN
Los investigadores también
detectaron mutaciones en BPTF en cáncer de vejiga, y posteriormente demostraron
que cuando se inactiva BPTF las células no pueden crecer. Eso sugirió una
función relacionada con MYC.
Como explica Real, “vimos que cuando
eliminábamos la función de BPTF resultaban afectados muchos genes que se sabe
que dependen de MYC; ello nos hizo pensar que MYC necesita a BPTF para realizar
su acción biológica”.
En efecto, en un modelo de ratón de
cáncer de páncreas dependiente de MYC, el Grupo de Real, en colaboración con la
Unidad de Citogenética Molecular del CNIO que dirige Juan Cruz Cigudosa, han
demostrado que inhibir la acción de BPTF reduce la agresividad de los tumores.
BPTF emerge por tanto como un
importante eslabón en la cadena de sucesos moleculares que permiten la acción
de MYC. Dado que, según muestra este trabajo, bloqueando BPTF las células
tumorales no proliferan o lo hacen mucho menos, los autores consideran que este
gen podría ser una nueva diana para tratar numerosos tipos de cáncer.
“Proponemos que un abordaje valioso
para tratar los tumores dependientes de MYC es usar pequeñas moléculas que
interrumpan la interacción entre MYC y BPTF”, escriben Laia Richart, primera
firmante del trabajo, y el resto de los autores en Nature Communications.
BUSCANDO EL ‘TALÓN DE AQUILES’ EN UN
MAR DE DATOS
La estrategia seguida por los
investigadores pasó por recopilar una enorme cantidad de datos (ir de pesca),
de los que solo unos pocos serán relevantes. El objetivo último de este tipo de
abordaje es identificar, de entre los centenares de alteraciones moleculares
que se producen cuando se desarrolla un tumor, aquellas que representan un
talón de Aquiles para las células cancerosas.
“A veces no sabes si lo que has
pescado es zapato o trucha”, dice Real. Dilucidarlo —hallar la información relevante
entre una maraña de datos de compleja interpretación— exige herramientas de
análisis masivo, “intuición basada en la experiencia” y llevar a cabo
experimentos bien dirigidos. Se trata de una estrategia “absolutamente
necesaria” en la investigación actual, aunque para los investigadores supone un
auténtico reto: “Durante años no estuvimos seguros de la relevancia de BPTF en
cáncer humano”.
Los resultados que ahora se publican
en Nature Communications han exigido unos siete años de trabajo. El estudio ha
estado co-dirigido por Paco Real y Víctor J. Sánchez-Arévalo, que también forma
parte del Grupo de Carcinogénesis Epitelial del CNIO.
FUENTE: CNIO
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