Investigadores del Centro Nacional
de Investigaciones Oncológicas (CNIO), en España, desarrollaron una innovadora
estrategia terapéutica para impedir el crecimiento de adenocarcinomas,
concretamente de pulmón. Para ello, han bloqueado el funcionamiento de una de
las proteínas (la TRF-1) que forma parte de la estructura de los telómeros.
Desde finales de los años 90, la
investigación sobre los telómeros o extremos de los cromosomas ha permanecido
siempre en primera línea de estudio de la biología, con una gran repercusión.
Este se ha convertido así en uno de los temas de mayor impacto en el campo de
los estudios clínicos.
Los telómeros son estructuras
ubicadas en los extremos cromosómicos que tienen gran importancia en el buen
funcionamiento del material genético. Los biólogos se han ido sorprendiendo de
la inesperada complejidad de estas estructuras y de la importancia que tienen
en salud humana.
Así, por ejemplo, se ha logrado
saber que existe correlación entre el tamaño de éstos y el envejecimiento. Por
otro lado, defectos asociados a estas pequeñas estructuras cromosómicas se
están vinculando cada vez más a mayor número de enfermedades, incluyendo
numerosos tipos de cáncer.
El equipo de investigación, liderado
por María A. Blasco del CNIO, ha dado un gran paso en la investigación sobre el
cáncer, tal y como publicaron en la revista EMBO Molecular Medicine,
recientemente. Estos científicos han comprobado, en ratones, que el bloqueo o
inhibición de la proteína shelterina TRF-1, es efectivo para inhibir el
crecimiento de adenocarcinomas (cánceres de tipo glandular) de pulmón.
Por otro lado, y no menos
importante, observaron que la toxicidad provocada para la inhibición de tal
proteína no es elevada para los tejidos sanos. Por lo tanto, es perfectamente
tolerable por el cuerpo humano sin que tenga que sufrir devastadores efectos
secundarios.
Estos resultados demuestran por
primera vez que la desprotección de los telómeros puede constituir una
potencial diana terapéutica para el tratamiento del cáncer de pulmón.
¿Qué son los telómeros?
Nuestras células presentan unas
estructuras altamente organizadas denominadas cromosomas que contienen la mayor
parte de la información genética (ADN). Pues bien, los extremos de estos
cromosomas se denominan telómeros. ¿Para qué sirven realmente estas
estructuras? ¿Desempeñan un papel tan importante como para estar relacionados
con enfermedades de tal envergadura como el cáncer?
Las investigaciones realizadas hasta
la fecha, así lo demuestran. De hecho, tras haber sido muy importantes en los
estudios sobre el envejecimiento celular, ahora han pasado a ser uno de los
objetivos fundamentales de los científicos que investigan el cáncer y su
posible tratamiento. Aclaremos un poco todo esto.
Los telómeros sellan, de alguna
manera, los extremos de los cromosomas previniendo la fusión entre ellos y
permitiendo la división celular sin problemas. Además también tienen como
función evitar la pérdida de información genética cada vez que la célula se
divide. Es decir, protegen la integridad del cromosoma e impiden la pérdida de
genes importantes para la vida de la célula.
A medida que vamos envejeciendo,
nuestras células se van dividiendo una y otra vez. En este proceso el extremo
final del telómero no es copiado, lo que implica un pequeño acortamiento
progresivo de estas estructuras. Sin embargo, el acortamiento de ADN sufrido
con cada división celular no es, en principio, importante.
Con el paso del tiempo, la longitud
telomérica de cada tipo de célula va disminuyendo, algo que nos proporciona
información sobre la edad biológica de nuestros órganos y tejidos. A medida que
se han llevado a cabo sucesivas divisiones, los telómeros alcanzan, finalmente,
un tamaño crítico y esto conlleva inestabilidad en el cromosoma y pérdida de
viabilidad celular.
Cuando es alcanzado este tamaño
crítico, la célula interpreta que se ha producido un daño irreparable. ¿Cómo
reacciona entonces? Simplemente deja de dividirse, y en consecuencia los
tejidos no se regeneran. Una actividad que ocurre paulatinamente en nuestro
cuerpo de forma progresiva y natural. De esta manera la célula se asegura que
la información genética queda intacta, limitando a la vez la vida de la célula
sin permitir su crecimiento incontrolado.
Hasta aquí un proceso normal en una persona sana.
Telómeros y cáncer
En las células normales existe una
enzima denominada telomerasa, que tiene capacidad de alargar los telómeros de
nuevo y evitar las disfunciones existentes en células potencialmente
patológicas.
En este sentido, y como hemos
explicado, las sucesivas divisiones celulares provocan acortamiento de los
telómeros. Pues bien, paulatinamente, las células tras una serie de ciclos de
división se van encaminando hacia la senescencia celular, es decir, al
envejecimiento y finalmente, la muerte celular.
En las células cancerígenas esta
actividad es eludida y no se produce la muerte celular. Por esta razón las
células cancerígenas no paran de crecer y dividirse. Uno de los métodos que
emplean para evitar esta senescencia es la activación de un complejo enzimático
en el que participa la enzima telomerasa.
Si se inhibiese esta enzima, tal y
como explican los autores del estudio, se podría hablar de un acercamiento al
tratamiento del cáncer. Sin embargo, el tiempo necesario para obtener este
acortamiento es demasiado largo y no sería un tratamiento efectivo frente a
tumores de gran agresividad. De ahí que los autores del estudio hayan optado
por otra estrategia.
Atacando al cáncer
La enorme importancia del trabajo de
investigación realizado por el equipo de la doctora Blasco radica,
precisamente, en esta nueva estrategia. En él estudian un nuevo camino para
llegar a desarrollar una solución viable para el tratamiento del cáncer en
humanos.
Este nuevo camino consiste en el
bloqueo de otro tipo de proteína, la TRF-1, Telomeric Repeat binding Factor 1,
que forma parte también de los telómeros y que es un factor de unión básico
para el mantenimiento de la longitud de estos. Para lograrlo emplearon ratones
a los que, previamente, les indujeron el desarrollo de un adenocarcinoma
pulmonar muy agresivo.
Pues bien, los investigadores
bloquearon la acción de la proteína shelterina TRF-1 en estos ratones y
estudiaron también el nivel de toxicidad del procedimiento. Los biólogos
observaron que la desprotección de los telómeros, mediante la inhibición de la
TRF-1, implica un bloqueo del crecimiento del cáncer. Y además comprobaron que
la inhibición de la unión de esta proteína a los telómeros bloquea el
crecimiento de carcinomas ya establecidos, sin afectar la supervivencia del
animal ni la función del tejido.
Una vez establecido que la nueva
diana terapéutica era efectiva en la paralización del crecimiento de los
tumores, al tiempo que no implica una gran toxicidad, el grupo de investigación
buscó compuestos químicos que mostraran acción inhibitoria contra la TRF1.
Comprobaron que es posible encontrar potenciales fármacos que pueden inhibir
esta proteína y que tengan además un efecto terapéutico beneficioso.
Defectos en los telómeros
Las investigaciones sobre los
telómeros, como hemos visto, no se limita al cáncer. Ni mucho menos.
Actualmente existen muchos ejemplos en los que la investigación telomérica
tiene mucho que decir.
En este sentido se ha comprobado,
recientemente, que si se dañan los telómeros, y además existen una serie de
factores ambientales condicionante añadidos, se pueden generar enfermedades tan
relevantes como la fibrosis pulmonar.
De hecho, se sabe que muchos
pacientes que padecen fibrosis pulmonar idiopática tienen telómeros más cortos
de lo normal. Y precisamente, esta es una de las enfermedades más frecuentes
entre aquellas personas que presentan mutaciones en los genes relacionados con
el mantenimiento de los telómeros.
Por tanto, las alteraciones en la
estructura y/o funcionamiento de estos capuchones constituyen una de las causas
que subyacen a enfermedades asociadas con el envejecimiento y a cánceres de
diverso tipo. Todo ello nos lleva a pensar que seguiremos informando de nuevos
avances en estas regiones de nuestro material genético.
Referencia:
García-Beccaria M, et al. Therapeutic
inhibition of TRF1 impairs the growth of p53-deficient K-RasG12V-induced lung
cancer by inductin of telomeric DNA damage. EMBO Molecular Medicine (2015). DOI:
10.15252/emmm.201404497.
FUENTE: Investigación y Desarrollo
